Фармакология
Механизм действия
Гипогликемическое средство — бигуанид, улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, уменьшает кишечную абсорбцию глюкозы и улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. При терапии метформином секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина натощак и однодневный (суточный) инсулиновый ответ в плазме крови могут снижаться.
Фармакокинетика
Абсорбция
Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 500 мг, принимаемых натощак, составляет приблизительно от 50 до 60%. Исследования, в которых использовались однократные пероральные дозы метформина от 500 до 1500 и от 850 до 2550 мг указывают на отсутствие линейной зависимости при увеличении дозы, что объясняется скорее снижением абсорбции, чем изменением элиминации. При обычных клинических дозах и схемах дозирования метформина устойчивые концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24–48 ч и обычно составляют <1 мкг/мл.
После однократного приема внутрь в форме таблеток с пролонгированным высвобождением max”>Tmax составляет в среднем 7 ч с диапазоном от 4 до 8 ч. max”>Cmax в плазме крови примерно на 20% ниже по сравнению с той же дозой метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, однако степень абсорбции (по показателю AUC) сопоставима с метформином в форме таблеток с обычным высвобождением.
В равновесном состоянии AUC и max”>Cmax метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в диапазоне доз от 500 до 2000 мг, принимаемых 1 раз в день, увеличиваются не пропорционально принимаемой дозе. max”>Cmax в плазме крови составляет приблизительно 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл для доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз в день соответственно. Степень абсорбции при приеме метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением (по показателю AUC) в дозе 2000 мг 1 раз в день аналогична таковой при приеме общей суточной дозы метформина 1000 мг в виде таблеток с обычным высвобождением, принимаемых 2 раза в день. После многократного приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением накопления метформина в плазме крови не происходит.
Прием пищи снижает степень и немного задерживает абсорбцию метформина, о чем свидетельствует снижение примерно на 40% средней max”>Cmax в плазме, на 25% — AUC и увеличение на 35 мин max”>Tmax после приема одной таблетки метформина с обычным высвобождением в дозе 850 мг с пищей, по сравнению с приемом той же таблетки натощак.
Хотя степень абсорбции метформина (по показателю AUC) в форме таблетки с пролонгированным высвобождением увеличивалась примерно на 50% при приеме с пищей, влияния пищи на max”>Cmax и max”>Tmax метформина не наблюдалось. Прием пищи с высоким и низким содержанием жира оказывал одинаковое влияние на фармакокинетику метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.
Распределение
Кажущийся d”>Vd метформина в форме таблетки с обычным высвобождением после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составил в среднем (654±358) л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови. Метформин распределяется в эритроциты с наибольшей вероятностью в зависимости от времени.
Метаболизм
Исследования введения однократной в/в дозы у здоровых добровольцев показывают, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой, не подвергается метаболизму в печени (у человека метаболиты не выявлены) и не выводится с желчью.
Выведение
Почечный клиренс (см. таблицу 1) примерно в 3,5 раза превышает Cl креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После перорального приема примерно 90% абсорбированного метформина выводится через почки в течение первых 24 ч, при этом 1/2″>T1/2 элиминации из плазмы составляет примерно 6,2 ч. 1/2″>T1/2 элиминации из крови составляет приблизительно 17,6 ч, что свидетельствует о том, что эритроцитарная фракция может быть одним из компартментов распределения метформина.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. У пациентов со сниженной функцией почек 1/2″>T1/2 метформина в плазме и крови увеличивается, а почечный клиренс снижается (см. табл. 1).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пожилой возраст. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований по применению метформина в форме таблеток с обычным высвобождением у здоровых пожилых пациентов свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, 1/2″>T1/2 и max”>Cmax увеличиваются по сравнению со здоровыми молодыми пациентами. Изменение фармакокинетики метформина в зависимости от возраста в первую очередь объясняется изменением функции почек (см. таблицу 1).
Таблица 1
Средние (± стандартное отклонение) значения некоторых фармакокинетических параметров метформина в форме таблеток с обычным высвобождением после однократного или многократного перорального приема
| Группа пациентов, введение1 метформина (количество пациентов) | Cmax, мкг/мл | Tmax, ч | Почечный клиренс, мл/мин |
| Здоровые взрослые без диабета | |||
| 500 мг разовая доза (24) | 1,03 (±0,33) | 2,75 (±0,81) | 600 (±132) |
| 850 мг разовая доза (74)2 | 1,60 (±0,38) | 2,64 (±0,82) | 552 (±139) |
| 850 мг 3 раза в день, 19 доз3 (9) | 2,01 (±0,42) | 1,79 (±0,94) | 642 (±173) |
| Взрослые с сахарным диабетом типа 2 | |||
| 850 мг разовая доза (23) | 1,48 (±0,5) | 3,32 (±1,08) | 491 (±138) |
| 850 мг 3 раза в день, 19 доз3 (9) | 1,90 (±0,62) | 2,01 (±1,22) | 550 (±160) |
| Пожилые здоровые взрослые без диабета4 | |||
| 850 мг разовая доза (12) | 2,45 (±0,7) | 2,71 (±1,05) | 412 (±98) |
| Взрослые с почечной недостаточностью, 850 мг разовая доза | |||
| легкая степень (Cl креатинина 61–90 мл/мин) (5) | 1,86 (±0,52) | 3,20 (±0,45) | 384 (±122) |
| средняя степень (Cl креатинина 31–60 мл/мин) (4) | 4,12 (±1,83) | 3,75 (±0,5) | 108 (±57) |
| тяжелая степень (Cl креатинина 10–30 мл/мин) (6) | 3,93 (±0,92) | 4,01 (±1,1) | 130 (±90) |
1 Натощак, за исключением первых 18 доз в исследованиях с повторными дозами.
2 Объединенные результаты (среднее значение) пяти исследований, средний возраст 32 года (диапазон 23–59 лет).
3 Исследование фармакокинетики проводилось после дозы 19, вводимой натощак.
4 Пожилые пациенты, средний возраст 71 год (диапазон 65–81 год).
Дети. После приема одной таблетки с обычным высвобождением метформина в дозе 500 мг во время еды средние геометрические значения max”>Cmax и AUC метформина различались менее чем на 5% у детей с диабетом типа 2 (12–16 лет) и сопоставимых им по полу и весу здоровых взрослых (20–45 лет), все — с нормальной функцией почек.
Пол. Фармакокинетические параметры метформина существенно не отличались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 при анализе в зависимости от пола (мужчины — 19, женщины — 16).
Раса. Исследования фармакокинетики метформина в зависимости от расы не проводились.
ФКВ (оценка лекарственных взаимодействий in vivo)
Таблица 2
Влияние совместно принимаемых ЛС на системную экспозицию метформина в плазме крови
| Сопутствующее ЛС и его доза1 | Доза метформина1 | Параметры метформина (соотношение среднегеометрических величин при приеме с сопутствующим ЛС и без него (отсутствие эффекта = 1) | |
| AUCinf | Cmax | ||
| Не требуется корректировка дозы сопутствующего ЛС | |||
| Глибурид, 5 мг | 850 мг | 0,912 | 0,932 |
| Фуросемид, 40 мг | 850 мг | 1,092 | 1,222 |
| Нифедипин, 10 мг | 850 мг | 1,016 | 1,21 |
| Пропранолол, 40 мг | 850 мг | 0,9 | 0,94 |
| Ибупрофен, 400 мг | 850 | 1,052 | 1,072 |
| Катионные ЛС, выводимые путем почечной канальцевой секреции, могут снижать элиминацию метформина (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие») | |||
| Циметидин, 400 мг | 850 мг | 1,4 | 1,61 |
| Ингибиторы карбоангидразы могут вызывать метаболический ацидоз (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие») | |||
| Топирамат, 100 мг3 | 500 мг3 | 1,253 | 1,17 |
1 Метформин и сопутствующие ЛС вводили однократно.
2 Соотношение среднеарифметических величин.
3 В равновесном состоянии при применении топирамата в дозе 100 мг каждые 12 ч и метформина 500 мг каждые 12 ч, AUC = AUC0–12.
Таблица 3
Влияние метформина на системную экспозицию совместно принимаемых ЛС
| Сопутствующее ЛС и его доза1 | Доза метформина1 | Параметры сопутствующего ЛС (соотношение среднегеометрических величин при приеме с сопутствующим ЛС и без него (отсутствие эффекта = 1) | |
| AUCinf | Cmax | ||
| Не требуется корректировка дозы сопутствующего ЛС | |||
| Глибурид, 5 мг | 850 мг | 0,782 | 0,632 |
| Фуросемид, 40 мг | 850 мг | 0,872 | 0,692 |
| Нифедипин, 10 мг | 850 мг | 1,13 | 1,08 |
| Пропранолол, 40 мг | 850 мг | 1,013 | 1,02 |
| Ибупрофен, 400 мг | 850 мг | 0,974 | 1,014 |
| Циметидин, 400 мг | 850мг | 0,953 | 1,01 |
1 Метформин и сопутствующие ЛС вводили однократно.
2 Соотношение среднеарифметических величин, p<0,05.
3 AUC0–24.
4 Соотношение среднеарифметических величин.
Клинические исследования
Метформин в форме таблеток с обычным высвобождением
Взрослые. В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в США, участвовали пациенты с ожирением, страдающие сахарным диабетом типа 2, гипергликемия у которых не поддавалась адекватному контролю только с помощью диеты (исходный уровень глюкозы в плазме крови натощак около 240 мг/дл). В течение 29 нед пациенты принимали метформин в форме таблеток с обычным высвобождением (до 2550 мг/сут) или плацебо. Результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4
Среднее изменение уровня глюкозы плазмы натощак и HbA1c на 29-й нед при применении метформина в форме таблеток с обычным высвобождением и плацебо у пациентов с сахарным диабетом типа 2
| Показатель | Метформин (n=141) | Плацебо (n=145) | Значение p |
| Уровень глюкозы в плазме крови натощак, мг/дл | |||
| Исходный уровень | 241,5 | 237,7 | Статистически незначимо |
| Изменение при заключительном посещении | −53 | 6,3 | 0,001 |
| HbA1c | |||
| Исходный уровень | 8,4 | 8,2 | Статистически незначимо |
| Изменение при заключительном посещении | −1,4 | 0,4 | 0,001 |
Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 91,172 и 93,44* кг в группе пациентов, получавших метформин, и группе плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 29-й нед составило −0,635 и −1,089 кг в группах метформина и плацебо соответственно.
* Здесь и далее при пересчете 1 фунт = 0,4535923745 кг с округлением до 3 знаков после запятой.
29-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с применением метформина в форме таблеток с обычным высвобождением и глибурида в моно- и комбинированной терапии проводилось с участием пациентов с ожирением, страдающих сахарным диабетом типа 2, у которых не удалось достичь адекватного гликемического контроля при приеме максимальных доз глибурида (исходный уровень глюкозы в плазме крови натощак около 250 мг/дл). Пациенты, рандомизированные в комбинированную группу, начинали терапию с приема метформина в дозе 500 мг и глибурида в дозе 20 мг. В конце каждой недели первых 4 нед исследования этим пациентам увеличивали дозу метформина на 500 мг, если им не удавалось достичь целевого уровня глюкозы в плазме крови натощак. После 4-й нед такие корректировки дозы проводили ежемесячно, хотя ни одному пациенту не разрешалось превышать дозу метформина в 2500 мг. Пациенты, принимавшие только метформин (метформин плюс плацебо), прекратили прием глибурида и придерживались того же графика титрования. Пациенты в группе глибурида продолжали принимать глибурид в той же дозе. В конце исследования примерно 70% пациентов в комбинированной группе принимали метформин в дозе 2000 мг и глибурид в дозе 20 мг или метформин в дозе 2500 мг и глибурид в дозе 20 мг. Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5
Среднее изменение уровня глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c на 29-й нед при сравнении совместного применения метформина и глибурида с применением только глибурида или только метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с неадекватным контролем гликемии при монотерапии глибуридом
| Параметр | Метформин глибурид (n=213) | Глибурид (n=209) | Метформин (n=210) | Значение p | ||
| глибурид по сравнению с сочетанием метформин плюс глибурид | метформин по сравнению с сочетанием метформин плюс глибурид | метформин по сравнению с глибуридом | ||||
| Уровень глюкозы в плазме крови натощак, мг/дл | ||||||
| Исходный уровень | 250,5 | 247,5 | 253,9 | Статистически незначимо | Статистически незначимо | Статистически незначимо |
| Изменение при заключительном посещении | −63,5 | 13,7 | −0,9 | 0,001 | 0,001 | 0,025 |
| HbA1c | ||||||
| Исходный уровень | 8,8 | 8,5 | 8,9 | Статистически незначимо | Статистически незначимо | 0,007 |
| Изменение при заключительном посещении | −1,7 | 0,2 | −0,4 | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 91,625; 92,079 и 92,532 кг в группах метформин плюс глибурид, глибурид и метформин соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 29-й нед составило 0,408; −0,318 и −3,810 кг в группах метформин плюс глибурид, глибурид и метформин соответственно.
Дети. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием педиатрических пациентов от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2 (средний уровень глюкозы в плазме крови натощак 182,2 мг/дл), получавших метформин в форме таблеток с обычным высвобождением (до 2000 мг/сут) в течение 16 нед (средняя продолжительность терапии 11 нед). Результаты представлены в таблице 6.
Таблица 6
Среднее изменение уровня глюкозы в плазме крови натощак на 16-й нед при сравнении применения метформина и плацебо у педиатрических пациентов1 с сахарным диабетом типа 2
1 Средний возраст педиатрических пациентов — 13,8 лет (диапазон 10–16 лет).
Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 92,986 и 85,729 кг в группах метформина и плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 16-й нед составило −1,497 и −0,907 кг в группах метформина и плацебо соответственно.
Метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением
24-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с применением метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1 раз в день во время вечернего приема пищи было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых не удалось достичь гликемического контроля с помощью диеты и физических упражнений. У пациентов, принимавших участие в исследовании, средний исходный уровень HbA1c составлял 8%, а средний исходный уровень глюкозы в плазме крови натощак — 176 мг/дл. Дозу метформина увеличивали до 1500 мг 1 раз в день, если на 12-й нед HbA1c составлял ≥7, но <8% (пациенты с HbA1c ≥8% прекращали участие в исследовании). На заключительном посещении (24-я нед) средний уровень HbA1c увеличился на 0,2% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших плацебо, и снизился на 0,6% — при приеме метформина.
16-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое дозозависимое исследование с применением метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1 раз в день во время вечернего приема пищи или 2 раза в день во время еды было проведено среди пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых не удалось достичь гликемического контроля с помощью диеты и физических упражнений. Результаты представлены в таблице 7.
Таблица 7
Средние изменения уровней HbA1c и глюкозы в плазме крови натощак от исходных на 16-й нед при применении метформина в сравнении с плацебо у пациентов с сахарным диабетом типа 2
| Параметр | Метформин | Плацебо | ||||
| 500 мг 1 раз в день | 1000 мг 1 раз в день | 1500 мг 1 раз в день | 2000 мг 1 раз в день | 1000 мг 2 раза в день | ||
| HbA1c, % | (n=115) | (n=115) | (n=111) | (n=125) | (n=112) | (n=111) |
| Исходный уровень | 8,2 | 8,4 | 8,3 | 8,4 | 8,4 | 8,4 |
| Изменение при заключительном посещении | −0,4 | −0,6 | −0,9 | −0,8 | −1,1 | 0,1 |
| Значение p | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | − |
| Уровень глюкозы в плазме крови натощак, мг/дл | (n=126) | (n=118) | (n=120) | (n=132) | (n=122) | (n=113) |
| Исходный уровень | 182,7 | 183,7 | 178,9 | 181 | 181,6 | 179,6 |
| Изменение при заключительном посещении | −15,2 | −19,3 | −28,5 | −29,9 | −33,6 | 7,6 |
| Значение p | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | − |
Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 87,543; 87,09; 85,275; 88,904; 87,543 и 87,997 кг в группах пациентов, получавших метформин в дозах 500, 1000, 1500 и 2000 мг 1 раз в день, 1000 мг 2 раза в день и плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 16-й нед составило −0,59; −0,59; −0,318; −0,618; −0,998 и −0,816 кг соответственно.
24-недельное двойное слепое рандомизированное исследование с применением метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением 1 раз в день во время вечернего приема пищи и метформина в форме таблеток с обычным высвобождением 2 раза в день (во время утреннего и вечернего приема пищи) было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые принимали метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза в день в течение как минимум 8 нед до начала исследования. Результаты представлены в таблице 8.
Таблица 8
Средние изменения уровней HbA1c и глюкозы в плазме крови натощак от исходных на 24-й нед при применении метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением и метформина в форме таблеток с обычным высвобождением у пациентов с сахарным диабетом типа 2
| Параметр | Метформин с обычным высвобождением, 500 мг 2 раза в день | Метформин с пролонгированным высвобождением | |
| 1000 мг 1 раз в день | 1500 мг 1 раз в день | ||
| HbA1c, % | (n=67) | (n=72) | (n=66) |
| Исходный уровень | 7,06 | 6,99 | 7,02 |
| Изменение при заключительном посещении (ДИ 95%) | 0,141 (−0,04; 0,31) | 0,27 (0,11; 0,43) | 0,13 (−0,02; 0,28) |
| Уровень глюкозы в плазме крови натощак, мг/дл | (n=69) | (n=72) | (n=70) |
| Исходный уровень | 127,2 | 131 | 131,4 |
| Изменение при заключительном посещении (ДИ 95%) | 14 (7; 21) | 11,5 (4,4; 18,6) | 7,6 (1; 14,2) |
1 n=68.
Средняя исходная масса тела составляла (в пересчете с фунтов, как приведено в исследовании) 95,254; 92,079 и 87,543 кг в группах приема метформина с обычным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза в день и метформина с пролонгированным высвобождением в дозе 1000 и 1500 мг 1 раз в день соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня к 24-й нед составило 0,408; 0,499 и 0,408 кг соответственно.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Долгосрочные исследования канцерогенности были проведены на крысах (продолжительность дозирования 104 нед) и мышах (продолжительность дозирования 91 нед) в дозах до 900 и 1500 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы примерно в 3 раза превышают МРДЧ (2550 мг), пересчитанную на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей не было обнаружено признаков канцерогенности метформина. Аналогично у самцов крыс не наблюдалось опухолевого потенциала при применении метформина. Однако наблюдалось увеличение частоты доброкачественных стромальных полипов матки у самок крыс, получавших метформин в дозе 900 мг/кг/сут.
Не было обнаружено доказательств мутагенного потенциала метформина в следующих тестах in vitro: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутации генов (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (лимфоциты человека). Результаты микроядерного теста на клетках мышиной лимфомы in vivo”>in vivo также были отрицательными.
Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг/кг/сут, что примерно в 2 раза превышает МРДЧ, пересчитанную на площадь поверхности тела.