Дифтерия: больная бактерия, способная убивать

В книгах, но не в реальной жизни

Дифтерия долго свирепствовала на Земле, унося жизни и детей, и взрослых. К счастью, благодаря всемирной вакцинации, многие ни разу в жизни не видели больного дифтерией и даже забыли о том, что такая болезнь бывает. До окончательной победы еще далеко, но мы уверены: наступит день, когда дифтерия останется только в книгах. А для этого не забывайте прививаться от дифтерии каждые десять лет.

1. Victor J. Freeman. (1951). STUDIES ON THE VIRULENCE OF BACTERIOPHAGE-INFECTED STRAINS OF CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE. J Bacteriol. 61, 675-688;
2. Victor J. Freeman, I. Una Morse. (1952). FURTHER OBSERVATIONS ON THE CHANGE TO VIRULENCE OF BACTERIOPHAGE-INFECTED AVIRULENT STRAINS OF CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE. J Bacteriol. 63, 407-414;
3. Pappenheimer A.M. Jr. (1980). Diphtheria: studies on the biology of an infectious disease. Harvey lectures. 76, 45–73;
4. Fatemeh Shafiee, Marc G. Aucoin, Ali Jahanian-Najafabadi. (2022). Targeted Diphtheria Toxin-Based Therapy: A Review Article. Front. Microbiol.. 10;
5. Andreas Sing, Regina Konrad, Dominik M. Meinel, Norman Mauder, Ingo Schwabe, Reinhard Sting. (2022). Corynebacterium diphtheriae in a free-roaming red fox: case report and historical review on diphtheria in animals. Infection. 44, 441-445;
6. Scientists provide first evidence of diphtheria-like infectious agent in hedgehogs. (2022). ScienceDaily;
7. Chihiro Katsukawa, Takako Komiya, Kaoru Umeda, Minami Goto, Tokuma Yanai, et. al.. (2022). ToxigenicCorynebacterium ulceransisolated from a hunting dog and its diphtheria toxin antibody titer. Microbiol Immunol. 60, 177-186;
8. Dominik M. Meinel, Regina Konrad, Anja Berger, Christina König, Torsten Schmidt-Wieland, et. al.. (2022). Zoonotic Transmission of ToxigenicCorynebacterium ulceransStrain, Germany, 2022. Emerg. Infect. Dis.. 21, 356-358;
9. Aron J. Hall, Pamela K. Cassiday, Kathryn A. Bernard, Frances Bolt, Arnold G. Steigerwalt, et. al.. (2022). NovelCorynebacterium diphtheriaein Domestic Cats. Emerg. Infect. Dis.. 16, 688-691;
10. «Диагностика, лечение и профилактика острого тонзиллита и дифтерии в вооруженных силах Российской Федерации». (2022). Министерство обороны РФ;
11. Shaun A Truelove, Lindsay T Keegan, William J Moss, Lelia H Chaisson, Emilie Macher, et. al.. (2020). Clinical and Epidemiological Aspects of Diphtheria: A Systematic Review and Pooled Analysis. Clinical Infectious Diseases. 71, 89-97;
12. A. Sing, S. Bierschenk, J. Heesemann. (2005). Classical Diphtheria Caused by Corynebacterium ulcerans in Germany: Amino Acid Sequence Differences between Diphtheria Toxins from Corynebacterium diphtheriae and C. ulcerans. Clinical Infectious Diseases. 40, 325-326;
13. A M Pappenheimer. (1977). Diphtheria Toxin. Annu. Rev. Biochem.. 46, 69-94;
14. Ющук Н.Д. и Кулагина М.Т. (1997). Дифтерия: клиническое течение, диагностика и лечение. «РМЖ». 4;
15. Linton D.S. Emil Von Behring: infectious disease, immunology, serum therapy. American Philosophical Society, 2005. — 580 p.;
16. Первый «медицинский нобель»;
17. Столбнячная палочка: токсична и смертельно опасна;
18. Коклюш: кашель, который убивает;
19. Erika Hammarlund, Archana Thomas, Elizabeth A. Poore, Ian J. Amanna, Abby E. Rynko, et. al.. (2022). Durability of Vaccine-Induced Immunity Against Tetanus and Diphtheria Toxins:
    A Cross-sectional Analysis. Clinical Infectious Diseases. 62, 1111-1118;

20. Вакцинация для взрослых. Как и зачем;
21. Roni Nasser, Stav Rakedzon, Yaakov Dickstein, Amjad Mousa, Ido Solt, et. al.. (2020). Are all vaccines safe for the pregnant traveller? A systematic review and meta-analysis. Journal of Travel Medicine. 27;
22. Artur Galazka. (2000). The Changing Epidemiology of Diphtheria in the Vaccine Era. J INFECT DIS. 181, S2-S9;
23. N. P. Galina, A. Ya. Mindlina, R. V. Polibin. (2020). Surveying children and adult vaccination program against diphtheria, tetanus, measles and viral hepatitis B in the Russian Federation. iimm. 9, 779-786;
24. Ricardo A. Strauss, Laura Herrera-Leon, Ana C. Guillén, Julio S. Castro, Eva Lorenz, et. al.. (2021). Molecular and epidemiologic characterization of the diphtheria outbreak in Venezuela. Sci Rep. 11;
25. Badell E., Alharazi A., Criscuolo A., The NCPHL diphtheria outbreak working group, Lefrancq N., Bouchez V. et al. (2020). Epidemiological, clinical and genomic insights into the ongoing diphtheria outbreak in Yemen. medRxiv;
26. Edgar Badell, Abdulilah Alharazi, Alexis Criscuolo, Khaled Abdullah Ali Almoayed, Noémie Lefrancq, et. al.. (2021). Ongoing diphtheria outbreak in Yemen: a cross-sectional and genomic epidemiology study. The Lancet Microbe;
27. Fekri Dureab, Maysoon Al-Sakkaf, Osan Ismail, Naasegnibe Kuunibe, Johannes Krisam, et. al.. (2022). Diphtheria outbreak in Yemen: the impact of conflict on a fragile health system. Confl Health. 13;
28. Вакцинация перед школой: гайд для родителей;
29. Declan Butler. (2022). Close but no Nobel: the scientists who never won. Nature;
30. Naresh Chand Sharma, Androulla Efstratiou, Igor Mokrousov, Ankur Mutreja, Bhabatosh Das, Thandavarayan Ramamurthy. (2022). Diphtheria. Nat Rev Dis Primers. 5.

Как человек заболевает туберкулезом?

Передача возбудителя туберкулеза осуществляется воздушно-капельным путем. При кашле или чихании, разговоре или пении капельки слюны больного легочной формой инфекции вместе с бактериями попадают в воздух, и находящийся рядом здоровый человек может их вдохнуть. В связи с этим туберкулез часто бывает распространен в густонаселенных районах (видео 1).

В группу риска входят дети до 5 лет, молодые люди в возрасте 14–20 лет и пожилые, наркоманы, алкоголики, люди с хроническими заболеваниями (сахарный диабет, силикоз, болезни почек и т.д.), онкологией и сниженным иммунитетом (в том числе, из-за ВИЧ), а также представители некоторых профессий (медработники, сотрудники приютов для бездомных, исправительных учреждений, домов для престарелых) и бездомные [8].

CDC отмечают, что туберкулез легких не передается через рукопожатия, общие еду, напитки, постельное белье, зубные щетки и даже поцелуи. Развитие самой распространенной формы болезни — туберкулеза легких — происходит в три стадии (рис. 7).

Сначала бактерии туберкулеза попадают в легкие, где медленно делятся и, пока их немного, остаются почти незаметными для иммунной системы. Туберкулез чаще поражает верхние доли легких, чем нижние, причина этого неясна. В самой ранней фазе инфекции туберкулезная палочка привлекает внимание клеток врожденного иммунитета — фагоцитов (в первую очередь, нейтрофилов и макрофагов), способных поглощать чужеродные бактерии и вирусы.

Они захватывают бактерии извне, образуя фагосомы, после чего фагосомы сливаются с лизосомами, помогающими переварить врага . Если вирулентность бактерии невысока, то на этом ее жизнь заканчивается. Однако часто микобактерии беспрепятственно размножаются внутри фагоцитов благодаря специальным веществам, мешающим лизосомам сливаться с фагосомами. В этом случае зараженные фагоциты погибают, а микобактерии выходят наружу.

Когда макрофаги разрушаются, из них вытекают ферменты, повреждающие ближайшие клетки легкого. Если сразу разрушилось достаточно много макрофагов, в легких наблюдаются очаги распадающейся ткани, воспаление, а также туберкулы — узелки, где больше всего палочек Коха.

На этой стадии заболевания иммунитет все еще может сдерживать инфекцию посредством образования гранулем. Часто, если человек заболел впервые в жизни, у него образуется одна гранулема размером с вишню, которую видно на рентгеновском снимке (рис. 8). Это первичное поражение легких при туберкулезе называют очагом Гона по имени профессора Антона Гона, впервые описавшего его в 1912 году [9], [10].

В большинстве случаев гранулема не перерастает в полноценный туберкулез и зарубцовывается, образуя капсулу с макрофагами (где по-прежнему могут продолжать жить микобактерии) и соединительной тканью. Инфекция в гранулеме сохраняется пожизненно, а это таит в себе риск активации туберкулеза в любой момент.

Например, у героя операции в Перл-Харборе летчика Ричарда Беста латентный туберкулез «активизировался» из-за вдыхаемых им едких паров в самолете. Он вылечился, но стал инвалидом на всю оставшуюся жизнь. Поразительно, но зажившие очаги Гона встречаются у 97% трупов взрослых людей. Учитывая это, становится очевидным, что в ближайшее время туберкулез вряд ли удастся победить [11].

В 10% случаев иммунная система не в состоянии сдержать инфекцию. В этом случае гранулема прорывается, и микобактерии выходят на волю. Риск этого выше у людей со сниженным иммунитетом, например, у больных СПИДом и пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию.

Если макрофаги не могут справиться с туберкулезной палочкой, размножение микобактерий становится неконтролируемым. Повреждения, вызванные ферментами погибших фагоцитов, становятся еще серьезнее. Это дает почву для еще большего размножения туберкулезных палочек, так как из клеток человека высвобождаются питательные вещества.

Воспалительная реакция лавинообразно распространяется на все легкие, и очаг воспаления становится похож на однородную творожистую массу из иммунных клеток, погибших клеток легких и колоний бактерий (рис. 9). В результате орган перестает исправно выполнять свою жизненно важную функцию — газообмен, и человек гибнет.

Надежды на будущее

Очевидно, что полностью ликвидировать туберкулез чрезвычайно сложно. Это связано как с трудностями диагностики и лечения заболевания, так и с отсутствием надежной вакцины, значимо снижающей вероятность заболеть. К сожалению, единственная имеющаяся сегодня на вооружении вакцина против туберкулеза — БЦЖ — далеко не всегда эффективна.

Кроме того, она, как и другие живые вакцины, время от времени становится причиной поствакцинальных осложнений. Это дает повод ученым всего мира стремиться к созданию новых препаратов. Нам остается ждать разработки новых лекарств и вакцин и надеяться, что туберкулезные микобактерии не придумают обходные пути раньше нас.

1. Global tuberculosis report. (2022). WHO;
2. Эргешов А.Э., Пунга В.В., Русакова Л.И., Стерликов С.А., Якимова М.А., Измайлова Т.В. (2022). Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в Российской Федерации. «Вестник Авиценны». 2–3, 314–319;
3. Пироговская М. Чахотка в XIX веке. Arzamas;
4. Marcus Vinícius Nora de Souza, Marcelle de Lima Ferreira, Alessandra Campbell Pinheiro, Maurício Frota Saraiva, Mauro Vieira de Almeida, Marcelo Siqueira Valle. (2008). Synthesis and Biological Aspects of Mycolic Acids: An Important Target AgainstMycobacterium tuberculosis. The Scientific World JOURNAL. 8, 720-751;
5. S. T. Cole, B. G. Barrell. (). Analysis of the Genome ofMycobacterium tuberculosis H37Rv. Genetics and Tuberculosis. 160-177;
6. David Stucki, Daniela Brites, Leïla Jeljeli, Mireia Coscolla, Qingyun Liu, et. al.. (2022). Mycobacterium tuberculosis lineage 4 comprises globally distributed and geographically restricted sublineages. Nat Genet. 48, 1535-1543;
7. Julia Bespyatykh, Egor Shitikov, Ivan Butenko, Ilya Altukhov, Dmitry Alexeev, et. al.. (2022). Proteome analysis of the Mycobacterium tuberculosis Beijing B0/W148 cluster. Sci Rep. 6;
8. TB risk factors. (2022). CDC;
9. Edith NG Houben, Liem Nguyen, Jean Pieters. (2006). Interaction of pathogenic mycobacteria with the host immune system. Current Opinion in Microbiology. 9, 76-85;
10. Marie-Laurence Lambert, Epco Hasker, Armand Van Deun, Dominique Roberfroid, Marleen Boelaert, Patrick Van der Stuyft. (2003). Recurrence in tuberculosis: relapse or reinfection?. The Lancet Infectious Diseases. 3, 282-287;
11. 10 фактов о туберкулезе. (2022). ВОЗ;
12. Del Puppo L., Janssens J.P., Kherad O., Younossian A.B., Frésard I. (2022). Bone tuberculosis: when consider this diagnosis?Rev. Med. Suisse.504, 262–265;
13. Sayantan Ray, Supratip Kundu, Nikhil Sonthalia, Arunansu Talukdar, Khanra. (2022). Diagnosis and management of miliary tuberculosis: current state and future perspectives. TCRM. 9;
14. P DONALD, H SCHAAF, J SCHOEMAN. (2005). Tuberculous meningitis and miliary tuberculosis: the Rich focus revisited. Journal of Infection. 50, 193-195;
15. Thomas Els, Annerose Serr, Joachim Klisch, Eckard Oehm, Carl Hermann Lücking, Jan Kassubek. (2002). Tuberkulöse Meningoenzephalitis: klinisches Bild, Diagnostik und Behandlung. Medizinische Klinik. 97, 579-587;
16. Esther M. van der Weert, Nienke M. Hartgers, H Simon. Schaaf, Brian S. Eley, Richard D. Pitcher, et. al.. (2006). Comparison of Diagnostic Criteria of Tuberculous Meningitis in Human Immunodeficiency Virus-Infected and Uninfected Children. The Pediatric Infectious Disease Journal. 25, 65-69;
17. Левин А.В., Цеймах Е.А., Ананко О.Н., Зимонин П.Е., Деев Т.И., Плетнев Г.В. (2006). Использование клапанной бронхоблокации у больных с легочным кровотечением при распространенном туберкулезе. «Медланг»;
18. Willem A. Hanekom, Thomas R. Hawn, Ann M. Ginsberg. (2022). Tuberculosis Vaccines. Plotkin’s Vaccines. 1095-1113.e9;
19. Gregory J. Fox, Marianna Orlova, Erwin Schurr. (2022). Tuberculosis in Newborns: The Lessons of the “Lübeck Disaster” (1929–1933). PLoS Pathog. 12, e1005271;
20. D. Murphy, L.A.L. Corner, E. Gormley. (2008). Adverse reactions to Mycobacterium bovis bacille Calmette–Guérin (BCG) vaccination against tuberculosis in humans, veterinary animals and wildlife species. Tuberculosis. 88, 344-357;
21. БЦЖ-вакцинація у дітей та її можливі ускладнення. (2022). «Здоровье Украины. Педиатрия». 4;
22. Information sheet observed rate of vaccive reactions bacille Calmette-Guerin (BCG). (2022). WHO;
23. Вакцина БЦЖ. Документ по позиции ВОЗ. (2008). ВОЗ;
24. Вакцина туберкулезная (БЦЖ). «Микроген»;
25. Вакцина туберкулезная для щадящей первичной иммунизации (БЦЖ-М). «Микроген»;
26. Разработка вакцин: чем и как имитировать болезнь?;
27. Севостьянова Т.А., Аксенова В.А., Белиловский Е.М. (2022). Вакцинопрофилактика туберкулеза в мегаполисе: ее эффективность и возникающие проблемы. «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 3, 49–59;
28. Абаев Ю.К. (2006). Хирургические осложнения вакцинации БЦЖ. «Вестник хирургии имени И.И. Грекова». 2, 122–124;
29. Абаев Ю.К. (2006). Костные осложнения БЦЖ вакцинации новорожденных. «Военная медицина». 1, 81–84;
30. Fine P.E.M., Carneiro I.A.M., Milstien J.B., Clements C.J., World Health Organization. (‎1999)‎. Issues relating to the use of BCG in immunization programmes: a discussion document. WHO;
31. Gillian F Black, Rosemary E Weir, Sian Floyd, Lyn Bliss, David K Warndorff, et. al.. (2002). BCG-induced increase in interferon-gamma response to mycobacterial antigens and efficacy of BCG vaccination in Malawi and the UK: two randomised controlled studies. The Lancet. 359, 1393-1401;
32. Graham A. Colditz. (1994). Efficacy of BCG Vaccine in the Prevention of Tuberculosis. JAMA. 271, 698;
33. Kwok Chiu Chang, Chi Chiu Leung. (2022). BCG Immunization: Efficacy, Limitations, and Future Needs. Handbook of Global Tuberculosis Control. 343-357;
34. Naomi E. Aronson, Mathuram Santosham, George W. Comstock, Robin S. Howard, Lawrence H. Moulton, et. al.. (2004). Long-term Efficacy of BCG Vaccine in American Indians and Alaska Natives. JAMA. 291, 2086;
35. Ткачук А.П., Карягина А.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург А.Л. (2022). Перспективы создания новых вакцин для профилактики туберкулеза. «Медицинский альянс». 3, 25–37;
36. Punam Mangtani, Ibrahim Abubakar, Cono Ariti, Rebecca Beynon, Laura Pimpin, et. al.. (2022). Protection by BCG Vaccine Against Tuberculosis: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Clinical Infectious Diseases. 58, 470-480;
37. Стукова М.А., Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Гергерт В.Я., Апт А.С., Капрельянц А.С. и др. (2022). Профилактика туберкулеза: современные подходы к разработке противотуберкулезных вакцин. «Вестник Российской академии медицинских наук». 11, 45–52;
38. Karin Dijkman, Claudia C. Sombroek, Richard A. W. Vervenne, Sam O. Hofman, Charelle Boot, et. al.. (2022). Prevention of tuberculosis infection and disease by local BCG in repeatedly exposed rhesus macaques. Nat Med. 25, 255-262;
39. J. C. Spencer, R. Ganguly, R. H. Waldman. (1977). Nonspecific Protection of Mice against Influenza Virus Infection by Local or Systemic Immunization with Bacille Calmette-Guerin. Journal of Infectious Diseases. 136, 171-175;
40. J. W. WOUT, R. POELL, R. FURTH. (1992). The Role of BCG/PPD-Activated Macrophages in Resistance against Systemic Candidiasis in Mice. Scand J Immunol. 36, 713-720;
41. Rob J.W. Arts, Simone J.C.F.M. Moorlag, Boris Novakovic, Yang Li, Shuang-Yin Wang, et. al.. (2022). BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host & Microbe. 23, 89-100.e5;
42. M. G. Netea, L. A. B. Joosten, E. Latz, K. H. G. Mills, G. Natoli, et. al.. (2022). Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science. 352, aaf1098-aaf1098;
43. Frank Liaw, Yan Yu Tan, David Hendry. (2022). Systemic BCG-osis following intravesical BCG instillation for bladder carcinoma. Clin Case Rep. 5, 1569-1572;
44. Szilvia Mosolits, Bo Nilsson, Håkan Mellstedt. (2005). Towards therapeutic vaccines for colorectal carcinoma: a review of clinical trials. Expert Review of Vaccines. 4, 329-350;
45. Qing Cao, Yi-Ching Chen, Chyi-Liang Chen, Cheng-Hsun Chiu. (2020). SARS-CoV-2 infection in children: Transmission dynamics and clinical characteristics. Journal of the Formosan Medical Association. 119, 670-673;
46. Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, Gonzalo H. Otazu Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study — Cold Spring Harbor Laboratory;
47. Uri Hamiel, Eran Kozer, Ilan Youngster. (2020). SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA. 323, 2340;
48. Reducing health care workers absenteeism in Covid-19 pandemic through BCG vaccine (BCG-CORONA). (2020). US National Institute of Health;
49. Jop Vrieze. (2020). Can a century-old TB vaccine steel the immune system against the new coronavirus?. Science;
50. Bacillus Calmette-Guérin vaccine supply & demand. (2022). UNICEF;
51. BCG vaccine global market study. (2022). WHO;
52. Вопросы и ответы о противотуберкулезных вакцинах. (2022). ВОЗ;
53. GSK’s Investigational Vaccine Candidate M72/AS01E shows promise for prevention of TB disease in a Phase 2b trial conducted in Kenya, South Africa and Zambia. (2022). WHO;
54. Кох и все его палочки;
55. Болезнь, не думавшая сдаваться;
56. Липидный фундамент жизни;
57. Мода на ретро. Где встречается обратная транскрипция, и как она эволюционировала;
58. Мобильные генетические элементы прокариот: стратификация «общества» бродяжек и домоседов;
59. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;
60. Главный «почвенник» медицины: Зельман Ваксман;
61. Найти и заменить: существует ли альтернатива пробе Манту;
62. M.C. Raviglione, H.L. Rieder, K. Styblo, A.G. Khomenko, K. Esteves, A. Kochi. (1994). Tuberculosis trends in Eastern Europe and the former USSR. Tubercle and Lung Disease. 75, 400-416;
63. «Кровавая» работа врачей, ученых и природы;
64. Luis E. Escobar, Alvaro Molina-Cruz, Carolina Barillas-Mury. (2020). BCG vaccine protection from severe coronavirus disease 2022 (COVID-19). Proc Natl Acad Sci USA. 117, 17720-17726;
65. 2022-nCoV: очередной коронованный убийца?;
66. COVID-19: отвечаем на вопросы;
67. COVID-19: что мы знаем и чего не знаем;
68. Luke A. J. O’Neill, Mihai G. Netea. (2020). BCG-induced trained immunity: can it offer protection against COVID-19?. Nat Rev Immunol. 20, 335-337;
69. Что такое ДНК-вакцины и с чем их едят?.

Новые вакцины

Бесспорно, вакцина БЦЖ спасла множество жизней, но нельзя отрицать, что ее эффективность оставляет желать лучшего.

Активная работа по созданию новых вакцин против туберкулеза ведется давно, но, к сожалению, пока не привела к практическим результатам. Требования к вакцинам-кандидатам высоки: они должны вызывать стойкий специфический иммунитет, иметь минимум побочных эффектов и низкую цену.

Последнее особенно актуально, учитывая, что 80% всех новых случаев туберкулеза приходится на бедные страны. Кроме того, новые вакцины должны эффективно защищать все группы населения: как ранее вакцинированных людей, так и инфицированных микобактериями туберкулеза и/или ВИЧ, и предупреждать реактивацию латентной формы туберкулеза.

Сегодня существует три основных направления разработки новых противотуберкулезных вакцин.

Во-первых, ученые стремятся модифицировать уже известные на сегодня вакцинные штаммы БЦЖ, добавляя в них рекомбинантные антигены микобактерий туберкулеза либо вещества, стимулирующие иммунный ответ (адъюванты).

Во-вторых, большие надежды возлагались на ДНК-вакцины[69]. Их разработка связана с введением нуклеотидных последовательностей, кодирующих определенные антигены патогена, в состав специальной генетической конструкции. Такие препараты весьма перспективны, но в сравнении с цельноклеточными вакцинами обладают значительно меньшей иммуногенностью и нуждаются в особых условиях хранения.

Среди ДНК-вакцин больше всех продвинулась вакцина MVA85A (Modified Vaccinia Ankara, консорциум «Оксфорд-Эмерджент»). Это — ген белка 85А туберкулезной микобактерии, вставленный в генетическую конструкцию на основе генома поксвируса.

При введении вакцины происходит синтез антигена, закодированного в гене 85А. В 2022 году прошли клинические испытания MVA85A в Южной Африке. Исследование проводили на нескольких тысячах ранее вакцинированных БЦЖ 4–6-месячных детей. Половина из них получила одну дозу вакцины, а остальные — плацебо (препарат, несущий вместо антигена палочки Коха белок, не имеющий к ней никакого отношения).

В результате были продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость нового препарата. Эффективность же вакцины составила всего 17,3%. Возможно, это связано не с тем, что вакцина плоха, а с тем, что дети уже имели иммунитет к туберкулезу, обусловленный действием вакцины БЦЖ [52].

Самый широко распространенный класс разрабатываемых вакцин против туберкулеза — субъединичные, то есть состоящие из полученных генно-инженерным способом очищенных бактериальных белков. Такие препараты наиболее перспективны, поскольку содержат антигены с известными свойствами, а также лишены посторонних белков, которые могут вызывать побочные эффекты.

В НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА в России закончены доклинические исследования вакцины-кандидата на основе рекомбинантных белков TB10.4 и Ag85B палочки Коха. В ближайшее время ученые планируют перейти к клиническим испытаниям.

Особые надежды ВОЗ возлагает на субъединичную вакцину M72/AS01E, она находится в фазе клинических испытаний. Основа этой вакцины — связанные с адъювантом AS01E два антигена микобактерий туберкулеза. Результаты испытаний в Замбии, Кении и Южной Африке показали, что введение двух доз M72/AS01E снижает риск развития туберкулеза более чем в два раза.

Решающий шаг на пути к созданию вакцины

Дифтерийный токсин — страшное оружие. Но и его можно обезвредить: под воздействием формальдегида он теряет ферментативную активность и больше не может связываться с клетками, но сохраняет иммуногенность — способность вызывать иммунный ответ. Так получают анатоксин, или токсоид, который в наши дни используют для иммунизации против дифтерии.

Тем не менее за современную вакцину пришлось еще побороться. В 1948 году в Киото произошла трагедия: из 606 вакцинированных детей 68 умерли из-за того, что токсоид снова превратился в токсин. Случилось это из-за неправильного изготовления препарата.

Важно понимать, что прививка от дифтерии направлена именно против бактериального токсина — это значит, что привитые люди могут быть носителями опасных бактерий. Для тех, кто отказывается от вакцинации именно своего ребенка в надежде на то, что все остальные дети и взрослые привиты, это плохая новость: такая стратегия не сработает. Опасная больная бактерия может быть рядом, просто не показывается до поры до времени.

Фимбрии и пили.

Эффективность бцж

Наиболее спорный вопрос при обсуждении БЦЖ — это ее эффективность. В различных клинических испытаниях данные о ней существенно разнятся и зависят от количества человек в выборке, а также места проведения исследования. Так, исследования, проводимые в Европе, последовательно показывают защитный эффект вакцинации на уровне 60–80%, но те, что проводились в странах Африки, не фиксируют никакого эффекта.

Эффективность вакцин от туберкулеза, судя по всему, зависит от географического положения территории — на экваторе эффективность в среднем ниже, чем в средней полосе [30]. Вероятно, это связано с тем, что в жарком климате живет больше нетуберкулезных микобактерий (например, M. avium, M. marinum и M. intracellulare), которые имеют схожие с палочкой Коха и БЦЖ антигены и поэтому играют роль природной «вакцины» [31].

В наших широтах БЦЖ снижает риск заболеть туберкулезом примерно на 50% [32]. Некоторые ученые считают, что причина различной эффективности БЦЖ в разных странах кроется также в разнообразии вакцинных штаммов или генетических особенностях людей разных национальностей. Была даже прослежена связь заболеваемости с группой крови .

У БЦЖ есть и другие недостатки. Например, вакцина БЦЖ не предотвращает первичного инфицирования и не исключает, хотя и снижает, вероятность реактивации латентного туберкулеза, основного источника распространения болезни.

Вакцина БЦЖ производится не из M. tuberculosis, а из другого вида микобактерий — M. bovis, — и поэтому в ней нет некоторых важнейших антигенов туберкулезной палочки, которые характерны исключительно для нее (но не для других микобактерий) [33].

Одной из самых острых проблем вакцины является то, что иммунитет, сформированный БЦЖ, со временем сильно снижается и через 7–25 лет практически исчезает. Повторное введение БЦЖ (ревакцинация) помогает далеко не всегда, поскольку иммунная система к этому времени уже «привыкает» к постоянному контакту с различными микобактериями.

По мнению ученых [37], причина недостаточной эффективности БЦЖ кроется в особенностях иммунного ответа на эту вакцину. Как мы помним, при первичном заражении туберкулезом первыми на помощь приходят клетки врожденного иммунитета, которые выделяют всевозможные сигнальные молекулы, активирующие адаптивный иммунитет. При введении БЦЖ происходит то же самое.

В результате вакцинации в организме появляются Т-клетки, которые «помнят врага в лицо» и могут быстро запустить иммунный ответ при повторном появлении палочки Коха. Это так называемые T-клетки памяти. Они бывают нескольких типов: долгоживущие «центральные» и относительно короткоживущие «эффекторные».

Если основная функция «эффекторных» T-клеток — быстро передать сигнал об атаке патогеном другим иммунным клеткам, тем самым запустив иммунный ответ, то «центральные» способны уничтожать патоген собственными силами. Так вот, при вакцинации или инфекции микобактериями туберкулеза вырабатываются первые, которые по прошествии 20 лет отмирают «за ненадобностью»; образование же вторых, «центральных», для туберкулеза не доказано.

Таким образом, миру необходимо разработать новую вакцину (или поработать над старой), такую, чтобы она мобилизовала более «долгоиграющие» T-клетки памяти и активировала больше уровней иммунитета, чем современная БЦЖ. Такая вакцина будет более надежно и долго защищать организм от туберкулеза.

С другой стороны, БЦЖ не стоит недооценивать. Пусть она не может полностью защитить от туберкулеза, вакцина заметно снижает риск развития осложнений (частота случаев туберкулезного менингита после внедрения БЦЖ снизилась на 73%). Кроме того, уже давно известно, что живые вакцины против туберкулеза и кори обладают «перекрестной защитой», то есть способны защищать от широкого круга заболеваний.

Как бы то ни было, мировой спрос на вакцину продолжает расти: если в 2022 году он составлял 152,2 млн доз [50], то уже в 2022 году достиг отметки в 325 млн доз [51]. Это говорит о том, что, пока туберкулез не ликвидирован, человечество будет нуждаться в вакцине, будь то БЦЖ или новый, более действенный препарат. В связи с этим, сегодня особую роль в профилактике туберкулеза играет поиск новых противотуберкулезных вакцин.